Expresión de ACE2 en cerebro durante el desarrollo y susceptibilidad de infección cerebral por SARS-COV-2 / ACE2 expression in the brain during development and susceptibility to brain infection by SARS-COV-2

Resumen La pandemia COVID-19 se extendió por todo por a la enorme capacidad del coronavirus SARS-CoV-2 para transmitirse entre humanos. El COVID-19 es una amenaza para la salud pública mundial. La entrada de este virus en las células se ve muy facilitada por la presencia de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la membrana celular. Hoy en día no tenemos un conocimiento preciso de cómo se expresa este receptor en el cerebro durante el desarrollo humano y, como consecuencia, no sabemos si las células neurales en desarrollo son susceptibles de ser infectadas a través de la transmisión de madre a feto. Revisamos en este artículo los conocimientos sobre la expresión de ACE2 en el cerebro humano en desarrollo, con especial atención a la etapa fetal. Esta etapa corresponde al periodo de formación de la corteza cerebral. La posibilidad de infección por SARS-CoV-2 durante el periodo fetal puede alterar el desarrollo normal de la corteza cerebral. Así pues, aunque se han publicado pocos casos demostrando la transmisión vertical de la infección por SARS-CoV-2, el gran número de jóvenes infectados puede representar un problema sanitario que necesite seguimiento, por la posibilidad de que se originen alteraciones cognitivas y anomalías en el desarrollo de los circuitos corticales, que pueden representar predisposición a padecer problemas mentales a lo largo de la vida.

Abstract The COVID-19 pandemic spread around the world due to the enormous transmission of the SARS-CoV-2 among humans. COVID-19 represents a threat to global public health. The entry of this virus into cells is greatly facilitated by the presence of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in the cell membrane. Today we do not have a precise understanding of how this receptor expresses in the brain during human development and, as a consequence, we do not know whether neural cells in the developing brain are susceptible to infection. We review the knowledge about ACE2 expression in the developing human brain, with special attention to the fetal stage. This stage corresponds to the period of the cerebral cortex formation. Therefore, SARS-CoV-2 infection during the fetal period may alter the normal development of the cerebral cortex. Although few cases have been published demonstrating vertical transmission of SARS-CoV-2 infection, the large number of infected young people may represent a problem which requires health surveillance, due to the possibility of cognitive alterations and abnormalities in the development of cortical circuits that may represent a predisposition to mental problems later in life.

Bilateral vocal fold paralysis after COVID-19 infection. Another neuro-invasive manifestation? Case series / Parálisis bilateral de cuerdas vocales tras infección por COVID-19. ¿Una manifestación neuroinvasiva? Serie de casos

Abstract The agent that causes the coronavirus disease (COVID-19), associated with the severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2), produces a spectrum of symptoms that mainly affect the respiratory system, the central nervous system (CNS), the regulation of hemostasis and the immune system. Bilateral vocal fold paralysis (BVFP) is a condition of unknown incidence among infected patients, either because it is short-lived or because of the difficulty in establishing a direct cause to the virus. Viral infection has been described in the literature as a cause of BVFP and there is the suspicion that a proportion of the idiopathic cases are due to undiagnosed viral infections. Although the neurotropic mechanisms for SARS-CoV-2 remain unclear, there is strong evidence to ensure its neuroinvasive potential. The most frequent etiologies of BVFP are trauma, neoplasm, and neurological, but a viral origin should not be ruled out. Causality between COVID-19 and BVFP is plausible and will require further study in the short and long term. We present a case series that support and discuss the hypothesis under consideration.

Resumen El agente causal de la enfermedad por coronavirus (COVID-19), asociado a síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), genera un espectro de síntomas que afectan fundamentalmente el sistema respiratorio, el sistema nervioso central (SNC), la regulación hemostásica y el sistema inmune. La parálisis bilateral de cuerdas vocales (PBCV) es una entidad cuya incidencia en infectados se desconoce, bien porque no se presentan durante el tiempo suficiente o por la dificultad de establecer una causalidad directa con el virus. La infección vírica, como causa de PBCV, está descrita en la literatura y se sospecha que una parte de los casos idiopáticos corresponden a infecciones víricas no diagnosticadas. Aunque los mecanismos neurotrópicos no están completamente aclarados para el SARS-CoV-2, existen indicios sólidos para asegurar su potencial neuroinvasivo. Las causas traumáticas, neoplásicas y neurológicas son las etiologías más comunes de PBCV, sin que se pueda descartar el origen vírico. Es plausible una causalidad entre el COVID-19 y la PBCV, que requerirá mayores estudios a corto y largo plazo. Presentamos una serie de casos que sostienen y discuten la hipótesis en consideración.

Compromiso neurológico en infección por COVID-19 en pacientes pediátricos / Neurologic compromise in pediatric COVID-19 infection

Resumen: La enfermedad por coronavirus ha extendido su compromiso más allá del sistema respiratorio con reportes crecientes de compromiso en diferentes sistemas, uno de ellos, el Sistema Nervioso. El potencial neuroinvasivo de este agente patógeno se explicaría por su neurotropismo dada la presencia de receptores de ACE2 a nivel de encéfalo y médula espinal, además del importante com promiso inflamatorio sistémico. El compromiso neurológico debido a la infección se ha dividido en Sistema Nervioso Central, destacando síntomas inespecíficos y leves como mareos y cefalea, así como cuadros graves con encefalitis y patología cerebrovascular, y Sistema Nervioso Periférico en donde la mayor relevancia guarda relación con la anosmia, ageusia y miositis. A nivel pediátrico el compromiso parece ser menor que en adultos, pero existe un reporte creciente en la literatura respecto a estos hallazgos. Es de gran importancia de contar con un adecuado registro y anamnesis que permita identificar precozmente el compromiso neurológico.

Abstract: Coronavirus disease has extended its involvement beyond the respiratory system, with increasing reports of involving different systems, such as Nervous System. The neuroinvasive potential of this pathogen would be explained by its neurotropism given the presence of ACE2 receptors in the brain and spinal cord, in addition to the important systemic inflammatory involvement. The neu rological involvement due to infection is divided between the central nervous system, highlighting non-specific and mild symptoms such as dizziness and headache, as well as severe symptoms with encephalitis and cerebrovascular pathology, and the peripheral nervous system, which mainly pre sents anosmia, ageusia, and myositis. Clinical symptomatology in pediatric patients seems to be less than in adults, but there is a growing report in the literature regarding these findings. There fore, it is very important to have an adequate registry and anamnesis that allow early identification of neurological involvement.

Compromiso del Sistema Nervioso Periférico en la infección por Sars-CoV-2 / Peripheral Nervous System involvement in Sars-CoV-2 infection

En diciembre de 2019 en China, inicia una de las pandemias más complejas del último siglo. En efecto, la infección por Sars-CoV-2 o Covid-19, como fue denominada por la Organización Mundial de la Salud, es sin duda una emergencia en salud pública que ha requerido implementar modificaciones de los sistemas de salud en el mundo para su atención. Los síntomas respiratorios son la base de las principales complicaciones de esta infección; sin embargo, se encuentra disponible información relevante sobre las manifestaciones neurológicas asociadas al Sars-CoV-2, en especial con relación al compromiso del sistema nervioso central (SNC); por el contrario, los estudios sobre el impacto del nervio periférico son más escasos. La presente revisión se centra en las manifestaciones neurológicas periféricas asociadas al Covid-19.

In December 2019 in China, one of the most complex pandemics of the last century begins. Indeed, the Sars-CoV-2 or Covid-19 infection, as it was named by the World Health Organization, is undoubtedly a public health emergency that has required the implementation of modifications in the world's health systems for its care. Respiratory symptoms are the basis of the main complications of this infection; however, relevant information is available on the neurological manifestations associated with Sars-CoV-2, especially in relation to central nervous system (CNS) involvement; in contrast, studies on the impact of the peripheral nerve are scarcer. The present review focuses on the peripheral neurological manifestations associated with Covid-19.

Mecanismos neuroinvasivos y del daño neurológico en las infecciones por coronavirus / Neuroinvasive and neurological damage mechanisms in the infections by coronavirus

Introducción: En diciembre de 2019, en China, se reportaba un nuevo coronavirus, que se clasificó y denominó como síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus 2, causante de la enfermedad COVID-19; capaz de provocar síntomas y complicaciones neurológicas. Objetivo: Describir los mecanismos neuroinvasivos y del daño neurológico en las infecciones por coronavirus. Métodos: De las bases datos PubMed, SciELO y Latindex, se seleccionaron artículos publicados desde 2005 hasta mayo de 2020 que trataran: la lesión neurológica directa, la lesión neurológica indirecta y los mecanismos de la muerte neuronal en las infecciones por coronavirus. Se incluyeron estudios en humanos, animales de experimentación y estudios in vitro. Resultados: Las propiedades neuroinvasivas de los coronavirus está demostrada, pero la fisiopatología que media la neuroinvasión y el daño neurológico en la infección por SARS-CoV-2 no está totalmente aclarada. Las propiedades neurotrópicas del nuevo coronavirus, se demostraron por la presencia del virus en líquido cefalorraquídeo y cerebro. Los mecanismos que explican el daño neurológico están presentes en los pacientes con formas graves de la COVID-19 y justifican las manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la enfermedad. Consideraciones finales: Los coronavirus son neuroinvasivos y neurotrópicos, con potencialidad para provocar enfermedad neurológica. Las hipótesis fisiopatológicas indican que las manifestaciones en el sistema nervioso se deben a causas inflamatorias. Se necesitan estudios a nivel biomolecular para aceptar o refutar tales teorías. Esto ayudaría a clasificar mejor todo el espectro de la neuropatología y elaborar un consenso sobre las mejores estrategias de diagnóstico y modalidades de tratamiento(AU)

Introduction: On December 2019, it was reported in China a new coronavirus that was classified and named as severe acute respiratory syndrome by coronavirus 2 that caused COVID-19 disease being able to provoque neurologic symptoms and complications. Objective: To describe the neuroinvasive and neurological damage mechanisms in the infections by coronavirus. Methods: From PubMed, SciELO and Latindex databases it was a selection of articles published from 2005 to May 2020 on: direct neurologic lesion, indirect neurologic lesion, and the mechanisms of neuronal death in the infection by coronavirus. Studies in humans, animals for experiments and in vitro studies were included. Results: The neuroinvasive properties of coronavirus are demonstrated, but it is not fully clear the physiopathology that has to do with neuroinvasion and the neurological damage in the infection by SARS-CoV-2. The neurotropic properties of the new coronavirus were proved by the presence of the virus in the spinal fluid and the brain. The mechanisms which explain the neurological damage are present in patients with severe forms of COVID-19 and they justify the clinical manifestations and neurological complications of the disease. Final considerations: The coronaviruses are neuroinvasive and neurotropic, with potential for causing neurologic disease. The physiopathologic hypotheses show that the manifestations in the nervous system are due to inflammatory causes. There is a need of conducting studies in the biomolecular level to accept or refute those theories. That will help to better classify all the spectrum of neuropathologies and to achieve a consensus on the best diagnostic strategies and treatment modalities(AU)

Advances and new insights in the neuropathogenesis of dengue infection / Avanços e novos aspectos na neuropatogênese da dengue

Dengue virus (DENV) infects approximately 390 million persons every year in more than 100 countries. Reports of neurological complications are more frequently. The objective of this narrative review is to bring up the advances in the dengue neuropathogenesis. DENV can access the nervous system through blood-brain barrier disturbance mediated by cytokine. The blood-cerebrospinal fluid (CSF) barrier seems to be also involved, considering the presence of the virus in the CSF of patients with neurological manifestations. As for neurotropism, several studies showed the presence of RNA and viral antigens in brain tissue and CSF in humans. In murine model, different virus mutations were associated to neurovirulence. Despite the advances in the dengue neuropathogenesis, it is still necessary to determine a more appropriate animal model and increase the number of cases of autopsy. The detection of neurovirulence markers may contribute to establish a prognosis, the disease control and vaccine development.

O vírus da dengue (DENV) infecta anualmente cerca de 390 milhões de indivíduos em mais de 100 países. Complicações neurológicas estão se tornando frequentes. O objetivo desta revisão narrativa é abordar os avanços sobre neuropatogênese na dengue. O DENV invade o sistema nervoso central através do distúrbio da barreira hemato-encefálica, mediado por citocina. A barreira hemato-liquórica (LCR) parece também estar envolvida, considerando a presença do vírus no LCR. Estudos demonstraram RNA e antígenos virais no tecido cerebral e LCR de indivíduos infectados pelo DENV, confirmando o neurotropismo viral. Em modelo murino, diferentes mutações virais foram associadas a neurovirulência. Apesar dos avanços no conhecimento da neuropatogênese da dengue, ainda são necessários a determinação de um modelo animal mais adequado e aumento do número de casos de autopsia. A determinação de marcadores de neurovirulência pode contribuir para o estabelecimento de prognóstico, controle da doença e no desenvolvimento de vacina.